Dopo l’approvazione della FDA per il trattamento del carcinoma mammario metastatico HER2-positivo, l’anticorpo monoclonale coniugato trastuzumab deruxtecan – Enhertu, di Daiichi Sankyo e Astrazeneca – ha dimostrato risposte tumorali clinicamente significative anche nel carcinoma gastrico HER-positivo, nel carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione HER2 e nel carcinoma colorettale HER2positivo.
I risultati derivano dai trial di Fase II DESTINY-Gastric01, DESTINY-Lung 01, DESTINY-CR01, che sono stati presentati al Congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO).
Trastuzumab deruxtecannel carcinoma gastrico HER2-positivo
I risultati dettagliati dello studio registrativo, controllato, randomizzato di fase II DESTINY-Gastric01 hanno mostrato che trastuzumab deruxtecan ha portato ad un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo della risposta obiettiva (ORR) e della sopravvivenza complessiva (OS )- un endpoint chiave secondario – rispetto alla chemioterapia, in pazienti affetti da carcinoma gastrico HER2 positivo non resecabile metastatico o da adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea HER2-positivo con dimostrata progressione di malattia nonostante due o più regimi di trattamento comprendenti trastuzumab e chemioterapia. I dati sono stati pubblicati anche dal The New England Journal of Medicine.
Il tasso di risposta obiettiva (ORR), valutato mediante revisione centrale indipendente, è stata del 42,9% con trastuzumab deruxtecan in monoterapia (6,4 mg/kg) (p<0,0001; CI: 33,8-52,3) rispetto al 12,5% osservato nei pazienti trattati con chemioterapia scelta dallo sperimentatore (paclitaxel o irinotecan).
Nei pazienti trattati con l’anticorpo monoclonale coniugato sono state osservate 10 risposte complete (CR) e 41 risposte parziali (PR), rispetto a nessuna risposta completa e 7 risposte parziali osservate in quelli trattati con la chemioterapia.
Nell’analisi intermedia predefinita dell’endpoint secondario chiave, la sopravvivenza complessiva, i pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan hanno mostrato una riduzione del 41% del rischio di morte rispetto ai pazienti trattati con chemioterapia (basata su un hazard ratio [HR] di 0,59; intervallo di confidenza al 95% [CI]: 0,39-0,88; p = 0,0097).
La sopravvivenza mediana complessiva (OS) con trastuzumab deruxtecan è stata di 12,5 mesi, contro 8,4 mesi della chemioterapia. L’OS stimata a un anno con trastuzumab deruxtecan era del 52,1% contro il 28,9% nel braccio di controllo.
L’anticorpo monoclonale coniugato ha mostrato un tasso di controllo della malattia (DCR) dell’85,7% (IC: 78,1-91,5) rispetto al 62,5% (IC: 48,5-75,1) della chemioterapia, con una durata mediana della risposta (DoR) di 11,3 mesi (CI: 5,6-NE), rispetto a 3,9 mesi (IC: 3,9-4,9) della chemioterapia.
Trastuzumab deruxtecan nel carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione HER2
I dati intermedi dello studio di fase-II DESTINY-Lung01, attualmente in corso, hanno mostrato che trastuzumab deruxtecan ha indotto una risposta tumorale positiva in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non squamoso non resecabile e/o metastatico con mutazione HER2, la cui malattia è progredita nonostante una o più terapie sistemiche.
L’endpoint primario (tasso percentuale di risposta obiettiva), valutato da una revisione centrale indipendente (ICR) nei pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan in monoterapia (6,4 mg/kg), è stato del 61,9%. I pazienti hanno raggiunto un controllo di malattia (DCR) del 90,5%, con una sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) di 14 mesi.
La durata mediana della risposta (DoR) e la sopravvivenza complessiva (OS) non erano ancora state raggiunte al momento dell’estrazione dei dati.
Nello studio DESTINY-Lung01, i pazienti erano stati trattati con una mediana di due precedenti regimi terapeutici (range 1-6), e la maggior parte di essi aveva ricevuto chemioterapia a base di platino (90,5%) e trattamento anti-PD-1 o PD-L1 (54,8%). La durata mediana del trattamento è stata di 7,75 mesi (0,7-14,3) con una durata mediana di follow-up di 8 mesi (1,4-14,2).
All’estrazione dei dati del 25 novembre 2019, il 45,2% dei pazienti con NSCLC metastatico e mutazione HER2 è rimasto in trattamento con trastuzumab deruxtecan.
Trastuzumab deruxtecan nel carcinoma colorettale HER2-positivo
I risultati aggiornati dello studio di fase-II DESTINY-CRC01 hanno dimostrato che trastuzumab deruxtecan ha indotto una risposta clinicamente significativa del tumore in pazienti affetti da carcinoma colorettale non resecabile e/o metastatico HER2-positivo, precedentemente trattati con almeno due linee di terapia standard.
L’obiettivo primario (tasso di risposta obiettiva, ORR), valutato mediante revisione centrale indipendente (ICR), ha mostrato una risposta nel 45,3% dei pazienti trattati con Enhertu (6,4 mg/kg). Nella stessa popolazione l’anticorpo monoclonale coniugato ha dimostrato un controllo della malattia (DCR) dell’83%, con una sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) di 6,9 mesi. La durata mediana della risposta (DoR) e la sopravvivenza complessiva (OS) non erano state raggiunte al momento dell’estrazione dei dati.
Questo tipo di risposta è stata registrata anche nei diversi sottogruppi. Nei pazienti precedentemente trattati con un regime anti-HER2 (n=16) la risposta obiettiva (ORR) è stata del 43,8%. I pazienti erano stati trattati con una mediana di 4 precedenti regimi terapeutici (range 2-11), e tutti loro avevano già ricevuto chemioterapia con irinotecan e oxaliplatin. La durata mediana del trattamento è stata di 4,8 mesi (range 1-11). All’estrazione dei dati del 9 agosto 2019, il 38,5% dei pazienti era ancora in trattamento con Enhertu in tutte le coorti.
“Sperimentare nuove terapie come un farmaco diretto contro HER2 è fondamentale per il trattamento del carcinoma colorettale, in quanto i pazienti che ne sono affetti hanno poche opzioni dopo progressione nel setting avanzato – osserva Salvatore Siena, Professore di Oncologia Medica al Dipartimento di Oncologia ed Emato-oncologia dell’Università degli Studi di Milano e al Niguarda Cancer Center, sperimentatore principale dello studio DESTINY-CRC01 – I risultati ottenuti nello studio DESTINY-CRC01 in pazienti con malattia metastatica HER2 positiva sono impressionanti e spingono a nuove ricerche, specialmente considerando che molti di questi pazienti hanno ricevuto numerose linee di terapia in precedenza”.
