Un gruppo di ricercatori italiani presso il Fox Chase Cancer Center di Filadelfia, coordinati dal Prof. Alfonso Bellacosa, ha individuato il ruolo della riparazione del DNA nel cancro colo-rettale. In un articolo che verrà pubblicato sulla rivista Oncotarget, i ricercatori hanno dimostrato il coinvolgimento del gene della riparazione del DNA MBD4 nel cancro colo-rettale. Il gruppo del Prof. Bellacosa aveva in passato riportato che alterazioni di questo gene sono associate ai tumori del colon-retto e aveva ipotizzato che MBD4 ripara il DNA evitando mutazioni che possono portare allo sviluppo del cancro.
Da un punto di vista istologico ancora non è noto se le alterazioni del gene MBD4 sono associate a specifiche neoplasie colo-rettali. “Non lo sappiamo ancora con precisione. Noi ed altri gruppi abbiamo identificato un’aumentata frequenza delle alterazioni del gene MBD4 in tumori del colon-retto associati a difetti di un sistema di riparo del DNA, noto come Mismatch Repair. Questi ultimi tumori hanno specifiche caratteristiche istopatologiche (morfologia mucinosa, infiltrazione di linfociti), per cui sospettiamo che anche i tumori con difetto di MBD4 possano avere queste caratteristiche”, ha dichiarato a Popular Science Rossella Tricarico, che ha guidato questo studio internazionale con la collaborazione del Dr. Salvatore Cortellino, del Dr. Antonio Riccio e del Dr. Pietro Mancuso. Gli esperimenti sono stati condotti nel laboratorio di Epigenetica del Cancro diretto dal Prof. Bellacosa, già noto per la scoperta dei geni MBD4 e AKT, e più recentemente del ruolo del gene TDG nella demetilazione del DNA.
Ora i ricercatori italiani hanno ottenuto la prova che le alterazioni di MBD4 compromettono la riparazione del DNA e conducono all’accumulo di mutazioni C > T, in cui una delle quattro “lettere” che compongono il DNA, la “C”, muta in un’altra, la “T”, con conseguente degenerazione del codice di lettura e formazione del cancro colo-rettale. Per realizzare questo studio, i ricercatori italiani hanno analizzato centinaia di campioni di cancro colo-rettale e condotto esperimenti di biochimica e di genomica, nonché indagini su topi ingegnerizzati privi del gene MBD4.
Questa scoperta faciliterà la caratterizzazione diagnostica e prognostica del cancro colo-rettale e potrebbe portare allo sviluppo di nuovi metodi di chemioterapia e prevenzione di questi tumori. “Il gene MBD4 ripara il DNA prevendo delle mutazioni che vedono una base del DNA, la citosina (C), sostituita da un’altra base, la timina (T). Il nostro studio sui tumori del colon-retto ha evidenziato un notevole aumento delle sostituzioni C>T in assenza del gene MBD4. Inoltre,la nostra ricerca sui topi con difetti di MBD4 e del sistema di riparo Mismatch repair ha evidenziato che l’inattivazione di MBD4 può modificare il decorso della malattia determinando una ridotta sopravvivenza nei topi con doppio difetto sia di MBD4 che del Mismatch repair. Riteniamo quindi, che un test di screening mirato ad identificare il numero delle sostituzioni C>T nei tumori del colon-retto possa identificare tumori particolarmente aggressivi”, ha commentato il Prof. Alfonso Bellacosa.
Secondo la Tricarico, in futuro, la correlazione con la risposta alla terapia e il loro decorso clinico forniranno informazioni utili a identificare protocolli adeguati per la diagnosi e la prevenzione, e a scegliere le strategie terapeutiche più adeguate.
Lo studio ha visto coinvolti le Dr. sse Valentina Rovella (Università di Tor Vergata, Roma), Monica Pedroni (Università di Modena) ed Emanuela Lucci Cordisco (Università Cattolica, Roma), i Professori Andrea Ventura (Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York), Antonio Percesepe e Maurizio Ponz de Leon (Università di Modena), Paolo Radice e Lucio Bertario (Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano), Alessandra Viel (CRO Aviano), Giovanni Neri e Maurizio Genuardi (Università Cattolica), e Riccardo Fodde (Erasmus Medical Center Cancer Institute, Rotterdam).
A questo studio hanno partecipato altri ricercatori americani ed europei: Shantie Jagmohan-Changur, Heleen van der Klift, Juul Wijnen, David Turner, Karthik Devarajan, Kathy Q. Cai, Andres J.P. Klein-Szanto and Pål Møller.
Nella foto in basso Alfonso Bellacosa e Rossella Tricarico.
Alfonso Bellacosa, campano, ha conseguito la laurea in Medicina e Chirurgia presso l’Università Cattolica del Sacro Cuore a Roma e il dottorato in Genetica presso l’Università di Parigi. E’ stato Ricercatore presso l’ Istituto di Genetica Medica dell’Università Cattolica e Primario all’ Istituto dei Tumori Regina Elena di Roma. Attualmente è Professore Ordinario (Full Professor) al Fox Chase Cancer Center, dove dirige una equipe di ricerca sulla genetica ed epigenetica del cancro. E’ autore di più di cento pubblicazioni e di cinque brevetti internazionali.
Rossella Tricarico, genetista pugliese, ha conseguito un dottorato in Genetica Molecolare presso l’Università Cattolica del Sacro Cuore a Roma. Dopo un periodo di formazione e ricerca in Italia e in Francia, nel 2012 si è unita al gruppo del Prof. Bellacosa nel prestigioso istituto di ricerca, cura e prevenzione dei tumori Fox Chase Cancer Center a Philadelphia. Fino ad oggi, Rossella Tricarico è coautrice di due brevetti internazionali su terapie innovative per il trattamento dei tumori e di pubblicazioni su riviste internazionali.
