La resistenza antimicrobica (AMR) è una delle principali minacce alla salute globale. Sono necessarie azioni sostenibili ed efficaci per ridurre le conseguenze della resistenza dei batteri agli antibiotici in tutto il mondo. In uno studio pubblicato dalla rivista Vaccines, i ricercatori dell’Università degli Studi di Catania hanno condotto un’analisi ecologica dei dati italiani per valutare la relazione tra la copertura vaccinale antinfluenzale e le proporzioni di microrganismi resistenti agli antibiotici negli ultimi due decenni. Abbiamo parlato della ricerca e della relazione tra vaccini e antibiotico-resistenza con l’autrice principale dello studio, la Prof.ssa Antonella Agodi, Professore ordinario del Settore Scientifico Disciplinare “Igiene generale e applicata” e Direttore del Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e Tecnologie avanzate “GF Ingrassia”, Università degli Studi di Catania. La Prof.ssa Agodi è anche Rappresentante della SItI (Società Italiana di Igiene, Medicina Preventiva e Sanità Pubblica) al tavolo PNCAR (Piano Nazionale di Contrasto dell’Antimicrobico-Resistenza) del Ministero della Salute e componente del DNCC per HAI-Net dell’ECDC.
Professoressa, quali sono i fattori che contribuiscono allo sviluppo di batteri multiresistenti?
L’antibiotico-resistenza è un fenomeno complesso, i due principali fattori che contribuiscono alla selezione e alla diffusione di microrganismi resistenti agli antibiotici sono l’utilizzo inappropriato di questi farmaci, che esercita una pressione ecologica sui microrganismi, e la diffusione e trasmissione crociata di microrganismi resistenti tra l’uomo, tra gli animali e tra l’uomo e gli animali e l’ambiente. Pertanto, in questo scenario è fondamentale che per il controllo del fenomeno dell’antibiotico-resistenza venga adottato un approccio “One Health”, che promuova interventi coordinati nei diversi ambiti di interesse, quello umano, veterinario, di sicurezza degli alimenti, agricolo e ambientale. Tale approccio è alla base delle azioni previste nel Piano Nazionale di Contrasto dell’Antimicrobico-Resistenza, PNCAR 2017-2020 che definisce il percorso che le istituzioni nazionali, regionali e locali devono seguire per un miglior controllo dell’antibiotico-resistenza nei prossimi anni, individuando strategie coerenti con gli obiettivi dei Piani di azione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità e dell’Unione Europea1.
Qual è la situazione in Italia in termini di antibiotico-resistenza?
L’antibiotico-resistenza costituisce una delle maggiori minacce per la sanità pubblica a causa dell’impatto epidemiologico – in termini di incremento della morbosità e della mortalità associato alle infezioni causate da batteri antibiotico-resistenti – ed economico del fenomeno2.
L’Italia, secondo quanto rilevato nell’ultimo rapporto del sistema di sorveglianza nazionale dell’antibiotico-resistenza, la rete AR-ISS coordinata dall’Istituto Superiore di Sanità, da anni è tra i Paesi in Europa con le più alte percentuali di resistenza alle principali classi di antibiotici utilizzate in ambito ospedaliero.
Nel 2020, anno in cui la problematica dell’antibiotico-resistenza si intreccia con la pandemia da SARS-CoV-2, le percentuali di resistenza alle principali classi di antibiotici per gli otto patogeni sorvegliati si mantengono elevate e in aumento nel 2020 in alcuni casi, ad esempio per Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter spp. resistenti ai carbapenemi, anche se in qualche caso, ad esempio per Escherichia coli resistenti alle cefalosporine di terza generazione, le percentuali di resistenza sono in diminuzione rispetto agli anni precedenti3.
In che modo i vaccini batterici e virali possono ridurre la resistenza antibiotica? Possiamo fare degli esempi?
I vaccini possono ridurre l’emergenza e la diffusione dell’antibiotico-resistenza sia direttamente che indirettamente. Il meccanismo diretto con cui i vaccini contribuiscono alla prevenzione e al controllo della resistenza antimicrobica consiste nel loro effetto nel ridurre l’incidenza di malattie dovute a patogeni resistenti. Infatti, un vaccino contro un determinato patogeno batterico riduce l’incidenza del patogeno resistente e il conseguente utilizzo degli antibiotici. I vaccini contro Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae tipo b, Salmonella typhi, Bordetella pertussis, Mycobacterium tuberculosis e Neisseria meningitidis, ad esempio, possono prevenire le conseguenze dovute a questi agenti patogeni, comprese le forme farmacoresistenti. Inoltre, i vaccini riducono la diffusione delle infezioni, estendendo la protezione della popolazione anche a coloro che non sono vaccinati attraverso il fenomeno noto come “immunità di gregge”. Un altro vantaggio chiave dei vaccini è la riduzione dell’utilizzo di antibiotici. Dato che spesso le manifestazioni cliniche delle infezioni, quali ad esempio la febbre, le infezioni respiratorie o la diarrea, non differiscono in modo apprezzabile se sostenute da virus o batteri, spesso l’uso di antibiotici è empirico e non basato sulla diagnosi eziologica. Pertanto, i vaccini che riducono l’incidenza di malattie che si presentano con tali manifestazioni possono indirettamente ridurre l’utilizzo di antibiotici. Inoltre, diverse infezioni virali, come l’influenza o il morbillo predispongono a infezioni batteriche secondarie, che richiedono quindi un trattamento antibiotico e pertanto la vaccinazione consente di ridurre il consumo di antibiotici4, 5.
Su quali batteri vi siete concentrati nello studio e perché?
Il nostro studio6 ha previsto un’analisi ecologica dei dati italiani, degli ultimi due decenni, per valutare la relazione tra le coperture vaccinali contro l’influenza nella popolazione generale e negli over 64 anni, fornite dall’Istituto Superiore di Sanità, con le percentuali di resistenza di specifiche combinazioni microrganismi-antibiotici di particolare rilevanza epidemiologica, fornite dalla rete AR-ISS e ricavate dal Surveillance Atlas of Infectious Diseases dell’European Centre for Disease Prevention and Control, ECDC. La sorveglianza AR-ISS è basata su una rete di laboratori ospedalieri presenti su tutto il territorio nazionale, che inviano i dati di sensibilità agli antibiotici ottenuti nella normale routine di laboratorio per patogeni isolati da infezioni invasive, batteriemie e meningiti, che rappresentano sia infezioni acquisite in ambito comunitario che associate all’assistenza sanitaria. I patogeni sotto sorveglianza sono otto: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis ed Enterococcus faecium tra i batteri Gram-positivi, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter species tra i batteri Gram-negativi.
Avete riscontrato una relazione inversa tra il tasso di vaccinazione antinfluenzale e la presenza di batteri multiresistenti. Per quale motivo secondo voi vaccinazione e antibiotico resistenza sono correlati in questo caso?
Lo studio ha evidenziato significative correlazioni inverse tra la copertura vaccinale contro l’influenza e le percentuali di resistenza per specie batteriche e classi di antibiotici specifici. In particolare, i nostri risultati mostrano una significativa correlazione negativa tra la copertura vaccinale e le percentuali di resistenza per Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae, per tutte le combinazioni di antibiotici in studio. La vaccinazione costituisce la strategia preventiva più efficace contro l’influenza. Sebbene non siano stati ancora pubblicati studi che abbiano indagato il meccanismo immunologico che potrebbe supportare l’ipotesi del nostro studio, è plausibile supporre che la copertura vaccinale antinfluenzale possa agire attraverso meccanismi indiretti. In particolare, la vaccinazione antinfluenzale potrebbe ridurre la diffusione della resistenza antimicrobica in quanto oltre a prevenire l’influenza, che è di origine virale, previene le infezioni batteriche secondarie, riduce il rischio di polmonite e otite media e la prescrizione di antimicrobici. Un effetto simile è riportato anche nei confronti di malattie febbrili acute, spesso trattate in modo inappropriato con antimicrobici. Un altro vantaggio della vaccinazione contro l’influenza per contrastare la diffusione della resistenza antimicrobica è la riduzione delle prescrizioni antimicrobiche inadeguate per trattare le infezioni virali delle vie respiratorie. È stato infatti dimostrato che quasi la metà degli antibiotici è prescritta in modo inappropriato per le infezioni del tratto respiratorio associate a patogeni non sensibili agli antibiotici.
Quali altri tipi di vaccinazioni secondo lei possono sortire un effetto simile?
In letteratura sono stati pubblicati diversi esempi che supportano l’impatto di vaccini batterici e virali sull’antibiotico-resistenza. In particolare, alcune strategie di vaccinazione sono direttamente utilizzate per contrastare la diffusione di patogeni multiresistenti agli antibiotici. Esempi importanti di vaccini attualmente autorizzati impiegati nella prevenzione della resistenza antimicrobica comprendono i vaccini coniugati contro l’Haemophilus influenzae tipo B e lo pneumococco e altri vaccini, in fase di sviluppo, includono quelli contro Streptococcus di gruppo B e Staphylococcus. Oltre a questo effetto diretto sui patogeni bersaglio, anche i vaccini virali potrebbero ridurre indirettamente l’utilizzo di antibiotici e, quindi, l’emergere dell’antibiotico-resistenza.
Nello studio precisate che i risultati vanno interpretati con cautela: quali conclusioni secondo lei possiamo effettivamente trarre? Quali indicazioni eventuali?
I risultati del nostro studio dovrebbero essere interpretati con cautela a causa della natura ecologica dell’analisi e i limiti di tale disegno di studio epidemiologico. Tuttavia, i nostri risultati sono in accordo a quanto precedentemente riportato da altri studi in cui è stato dimostrato che la vaccinazione antinfluenzale ha ridotto le prescrizioni di antibiotici per le infezioni batteriche secondarie così come l’utilizzo inappropriato di antimicrobici contro le malattie febbrili acute. Questi fattori costituiscono importanti strategie per il contrasto alla diffusione dell’antibiotico-resistenza. Tuttavia, il disegno del nostro studio e i risultati ottenuti non ci hanno permesso di dimostrare questo effetto. La prospettiva futura è che i vaccini contro altri virus respiratori possano portare a una riduzione più marcata dell’utilizzo di antibiotici e della resistenza. Pertanto, è auspicabile effettuare ulteriori ricerche per valutare l’efficacia dei programmi di vaccinazione e il loro impatto sull’antibiotico-resistenza.
Quali altri studi dovrebbero essere effettuati per approfondire l’argomento e validare i risultati?
Lo studio che abbiamo effettuato è uno studio epidemiologico di tipo ecologico, caratterizzato da alcuni limiti dovuti al fatto che in questo tipo di studio l’unità di analisi è costituita da un gruppo di individui della popolazione piuttosto che il singolo individuo. I risultati degli studi ecologici sono inclini alla cosiddetta “fallacia ecologica” cioè all’errore che può derivare quando i dati vengono raccolti e analizzati a livello di gruppo, mediante analisi della correlazione, e si assume che i risultati si applichino alle associazioni a livello individuale. Pertanto le relazioni osservate nel nostro studio non dimostrano un effetto causale della vaccinazione antinfluenzale sull’antibiotico-resistenza ma generano ipotesi per ulteriori studi epidemiologici analitici, a coorte o caso-controllo, che utilizzano dati raccolti a livello individuale e che possono studiare l’effetto di fattori di confondimento e di interazione che possono influenzare l’outcome, quali le caratteristiche socio-culturali, economiche, gli stili di vita, le condizioni di salute e l’utilizzo di antibiotici degli individui inclusi.
Riferimenti Bibliografici
1. Piano Nazionale di Contrasto dell’Antimicrobico-Resistenza, PNCAR 2017-2020. https://www.salute.gov.it/portale/documentazione/p6_2_2_1.jsp?lingua=italiano&id=2660
2. World Health Organization. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/antimicrobial-resistance
3. Bellino S, Iacchini S, Monaco M, Del Grosso M, Camilli R, Errico G, Giufrè M, Sisi S, D’Ancona F, Pantosti A, Pezzotti P, Parodi P. AR-ISS: sorveglianza nazionale dell’Antibiotico-Resistenza. Dati 2020. Roma: Istituto Superiore di Sanità; 2021. (Rapporti ISS Sorveglianza RIS-1/2021).
4. Micoli, F.; Bagnoli, F.; Rappuoli, R.; Serruto, D. The role of vaccines in combatting antimicrobial resistance. Nat. Rev. Microbiol. 2021, 19, 287–302.
5. World Health Organization. Leveraging Vaccines to Reduce Antibiotic Use and Prevent Antimicrobial Resistance: An Action Framework: World Health Organization; 2020. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO
5. Barchitta M, Maugeri A, Vinci R, Agodi A. The Inverse Relationship between Influenza Vaccination and Antimicrobial Resistance: An Ecological Analysis of Italian Data. Vaccines (Basel). 2022 Apr 3;10(4):554. doi: 10.3390/vaccines10040554. PMID: 35455303; PMCID: PMC9030332.
