Risultati positivi dallo studio clinico di Fase 2b che valuta MK-0616, un inibitore orale sperimentale della proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 (PCSK9) somministrato una volta al giorno negli adulti con ipercolesterolemia.
L’obiettivo principale dello studio è stato valutare la variazione percentuale del colesterolo lipoproteico a bassa densità (C-LDL) dal basale alla settimana 8 per 4 dosi di MK-0616 (6, 12, 18 e 30 mg) rispetto al placebo.
Alla settimana 8, tutte le dosi di MK-0616 hanno ridotto significativamente il C-LDL rispetto al placebo e la riduzione aggiustata per il placebo rispetto al basale variava dal 41,2% (6 mg, CI 95%, da -47,8 a -34,7; p <0,001) a 60,9 % (30 mg, IC 95%, da -67,6 a -54,3; p<0,001). L’inibitore è stato generalmente ben tollerato in tutte e 4 le dosi studiate.
Questi dati sono stati presentati lunedì 6 marzo alla 72a sessione scientifica annuale dell’American College of Cardiology insieme al congresso mondiale di cardiologia (ACC.23/WCC) e contemporaneamente pubblicati dal Journal of The American College of Cardiology.
Come agisce MK-0616
L’inibizione di PCSK9 aumenta la rimozione di C-LDL dal flusso sanguigno. MK-0616 è un peptide macrociclico ed è progettato per abbassare il C-LDL attraverso lo stesso meccanismo biologico degli inibitori PCSK9 iniettabili attualmente approvati, ma sotto forma di pillola giornaliera. L’alto colesterolo LDL, se non trattato, può portare ad un alto rischio di eventi di malattie cardiovascolari aterosclerotiche (ASCVD), come infarti e ictus.
“Nonostante i trattamenti con statine ampiamente disponibili, milioni di pazienti non sono ancora in grado di abbassare il colesterolo ai livelli raccomandati dalle linee guida e di conseguenza sono a maggior rischio di gravi complicanze cardiovascolari associate all’aterosclerosi”, afferma Christie M. Ballantyne, preside ricercatore dello studio e Professore di Medicina presso il Baylor College of Medicine. “Gli inibitori PCSK9 attualmente disponibili sono strumenti efficaci per trattare l’ipercolesterolemia, ma devono essere somministrati con iniezione. Con questi dati promettenti che mostrano che l’MK-0616 ha ridotto i livelli di C-LDL fino al 60,9%, l’MK-0616 dovrebbe essere ulteriormente studiato per il suo potenziale come medicinale orale quotidiano”.
“Questi dati rafforzano la nostra fiducia sul fatto che MK-0616 potrebbe diventare il primo inibitore orale di PCSK9, con il potenziale di cambiare il modo in cui vengono trattati i pazienti con ipercolesterolemia che necessitano di un’ulteriore riduzione di C-LDL, il che potrebbe consentire a molti più Pazienti di raggiungere i loro obiettivi di trattamento di C-LDL”, aggiunge Joerg Koglin, vicepresidente, sviluppo clinico globale, Merck Research Laboratories. “Non vediamo l’ora di portare questo programma allo studio della Fase 3 nella seconda metà di quest’anno”.
Lo studio di fase 2b MK-0616-008
MK-0616-008 (NCT05261126) è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico di fase 2b progettato per valutare l’efficacia e la sicurezza di MK-0616 somministrato giornalmente rispetto al placebo in adulti con ipercolesterolemia e ad ampio spettro di rischio ASCVD. I partecipanti stavano ricevendo una serie di terapie ipolipemizzanti in un range da nessuna statina a statine ad alta intensità.
L’endpoint primario di efficacia è stata la variazione percentuale del C-LDL dal basale alla settimana 8. Gli endpoint secondari di supporto (non controllati dalla molteplicità) sono stati la variazione percentuale dell’apolipoproteina B-100 (ApoB) e della lipoproteina C non ad alta densità (non-HDL-C) dal basale alla settimana 8, e la percentuale di partecipanti che hanno raggiunto i risultati C-LDL definiti dal protocollo alla settimana 8.
In totale, 381 partecipanti di età compresa tra 18 e 80 anni con ipercolesterolemia con un rischio da moderato ad alto di malattia cardiovascolare aterosclerotica sono stati randomizzati 1:1:1:1:1 per ricevere MK-0616 alla dose di 6 mg (n=77), 12 mg (n=76), 18 mg (n=76) o 30 mg (n=76) o placebo (n=76) una volta al giorno. La popolazione dello studio era composta per il 49% da donne, per il 66% da bianchi, per il 17% da asiatici e per il 6% da neri/afroamericani e per il 40% da latinoamericani o ispanici.
Alla settimana 8, tutte le dosi di MK-0616 hanno ridotto significativamente il C-LDL rispetto al placebo e i risultati sono stati generalmente coerenti nei sottogruppi prespecificati. La riduzione aggiustata per il placebo di C-LDL rispetto al basale è stata la seguente per ciascuna delle quattro dosi studiate (p<0,001 per tutte le dosi): 6 mg, 41,2% (95% CI, -47,8, -34,7), 12 mg, 55,7 % (95% CI, -62,3, -49,1), 18 mg, 59,1% (95% CI, -65,7, -52,5) e 30 mg, 60,9% (95% CI, -67,6, -54,3). L’efficacia quasi completa è stata raggiunta entro la settimana 2, con l’effetto che persiste per il periodo di trattamento di otto settimane.
Alla settimana 8, sono stati osservati miglioramenti anche negli endpoint secondari per tutti i bracci di dose di MK-0616: i livelli di ApoB sono stati ridotti dal 32,8% (6 mg) al 51,8% (30 mg), i livelli non-HDL-C sono stati ridotti dal 35,9% ( 6 mg) al 55,8% (30 mg) e gli obiettivi di C-LDL definiti dal protocollo sono stati raggiunti dall’80,5% (6 mg) al 90,8% dei partecipanti (30 mg) rispetto al 9,3% del placebo.
MK-0616 è stato generalmente ben tollerato senza tendenze generali tra i gruppi di trattamento a tassi di interruzione alla settimana 8 o eventi avversi alla settimana 16. Non sono stati segnalati eventi avversi gravi da essere considerati, secondo lo sperimentatore, correlati al trattamento con MK-0616.
