Sono stati annunciati i risultati dettagliati dello studio di fase III APPOINT-PNH sulla monoterapia orale sperimentale con iptacopan nei pazienti adulti con emoglobinuria parossistica notturna (EPN) naïve agli inibitori del complemento (comprese le terapie anti-C5). Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario e ha dimostrato benefici clinicamente significativi in tutti gli endpoint secondari. Questi dati sono stati presentati al 49° meeting annuale della European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT).
Si stima che, grazie al trattamento con iptacopan, il 92,2% dei pazienti (intervallo di confidenza al 95% [IC 95%]: 82,5 – 100) abbia ottenuto un aumento del livello di emoglobina pari o superiore a 2 g/dl rispetto al basale senza la necessità di trasfusioni di globuli rossi dopo il periodo di trattamento principale di 24 settimane.
“Oltre al miglioramento dell’emolisi e della fatigue osservata con i trattamenti attualmente disponibili, i pazienti con EPN emolitica trattati con iptacopan ottengono anche un miglioramento dell’anemia non raggiungibile con gli anticorpi monoclonali anti-C5; questi dati sottolineano il potenziale di iptacopan come farmaco orale per cambiare la gestione clinica di questa malattia devastante”, spiega Antonio Risitano, sperimentatore co-responsabile dello studio, Presidente dell’International PNH Interest Group e Direttore dell’Unità operativa di ematologia e trapianto ematopoietico del Centro di riferimento per l’anemia aplastica e l’emoglobinuria parossistica notturna presso l’AORN San Giuseppe Moscati di Avellino.
L’altro sperimentatore co-responsabile dello studio, Régis Peffault de Latour, MD, PhD, del Saint-Louis Hospital, Greater Paris University Hospital, aggiunge: “I risultati di APPOINT-PNH sono coerenti con i profili di tollerabilità e sicurezza osservati nello studio APPLY-PNH ed evidenziando la possibilità di controllare l’emolisi con iptacopan per via orale, con una quasi completa eliminazione della necessità di trasfusioni di sangue”.
L’EPN è una malattia ematologica rara, cronica e grave, mediata dal complemento. Nonostante il trattamento con anticorpi monoclonali anti-C5, si caratterizza per significativi bisogni non soddisfatti perché un’ampia percentuale di persone affette da EPN rimane anemica, affaticata e dipendente dalle trasfusioni di sangue. Si stima che, in tutto il mondo, circa 10-20 persone per milione soffrano di EPN3.
Lo studio APPOINT-PNH ha anche mostrato benefici clinicamente significativi in relazione agli endpoint secondari1. Si stima che il 62,8% (IC 95%: 47,5, 77,5) dei pazienti abbia ottenuto livelli di emoglobina pari o superiori a 12 g/dl senza la necessità di trasfusioni di globuli rossi1. “I risultati degli studi clinici APPLY-PHN e APPOINT-PHN confermano il potenziale di iptacopan nel trattamento dell’EPN, una malattia che impatta pesantemente sulla vita delle persone, che spesso si trovano ad affrontare difficoltà per le quali non è stata ancora individuata una risposta efficace.” commenta Paola Coco, CSO & Medical Affairs Head IM di Novartis Italia. “Mentre attendiamo con fiducia gli esiti delle prime sottomissioni alle autorità regolatorie nell’EPN, proseguiamo nell’attività di ricerca su iptacopan nelle altre malattie mediate dal complemento con i risultati di fase III in altre patologie.”
Una percentuale stimata del 97,6% (IC 95%: 92,5, 100) di pazienti ha ottenuto l’indipendenza dalle trasfusioni di globuli rossi a 24 settimane. Nessun evento clinico di emolisi breakthrough (BTH, breakthrough hemolysis) né alcun evento avverso vascolare maggiore (MAVE, major adverse vascular event) sono stati osservati durante il periodo di 24 settimane di sperimentazione. I livelli di lattato deidrogenasi (LDH) sono diminuiti dell’83,55% (IC 95%: −84.90, −82.08) dal basale a 24 settimane.
I pazienti hanno anche segnalato miglioramenti clinicamente significativi della fatigue, con un aumento medio aggiustato di 10,75 (IC 95%: 8,66, 12,84) rispetto al basale nel punteggio Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue, raggiungendo livelli assoluti simili a quelli riportati nella popolazione generale.
Iptacopan ha dimostrato un profilo di tollerabilità e sicurezza coerente con i dati riportati in precedenza. Gli eventi avversi (EA) più comunemente segnalati sono stati infezioni (nel 40,0% dei pazienti, principalmente COVID-19 [15,0%] e infezioni del tratto respiratorio superiore [12,5%]), cefalea (27,5%) e diarrea (7,5%), con quattro eventi avversi gravi.
Lo studio clinico APPOINT-PNH
APPOINT-PNH (NCT04820530) è uno studio di fase III, multinazionale, multicentrico, in aperto, a singolo braccio, condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza della monoterapia orale con iptacopan due volte al giorno (200 mg) nei pazienti adulti con EPN naïve alla terapia con inibitori del complemento, incluse le terapie anti-C5 (eculizumab o ravulizumab).
L’endpoint primario valutava la percentuale di partecipanti che ottenevano un aumento dei livelli di emoglobina rispetto al basale pari o superiore a 2 g/dl in assenza di trasfusioni di globuli rossi (RBC) a 24 settimane. Gli endpoint secondari includevano la percentuale di partecipanti che ottenevano livelli sostenuti di emoglobina pari o superiori a 12 g/dl in assenza di trasfusioni di globuli rossi, l’indipendenza da trasfusioni (definita come la percentuale di persone che sono rimaste libere da trasfusioni), la variazione media dei livelli di emoglobina, la variazione percentuale media nei livelli di lattato deidrogenasi (LDH), il tasso di emolisi breakthrough, la variazione media della conta assoluta dei reticolociti, la variazione dell’affaticamento e i tassi di eventi vascolari avversi maggiori. Lo studio ha arruolato 40 pazienti, che hanno ricevuto iptacopan in monoterapia orale due volte al giorno.
Lo studio clinico APPLY-PNH
APPLY-PNH (NCT04558918) è uno studio di fase III, randomizzato, multinazionale, multicentrico, controllato con comparatore attivo, in aperto, condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza della monoterapia orale con iptacopan due volte al giorno (200 mg) per il trattamento della EPN dimostrando la superiorità della molecola rispetto alle terapie anti-C5 (eculizumab o ravulizumab) nei pazienti adulti che presentano anemia residua nonostante un regime stabile di trattamento anti-C5 negli ultimi sei mesi prima della randomizzazione.
Un endpoint co-primario era quello di valutare la percentuale di pazienti che ottenevano un aumento dei livelli di emoglobina rispetto al basale pari o superiore a 2 g/dl in assenza di trasfusioni di globuli rossi a 24 settimane. L’altro endpoint co-primario era quello di valutare la percentuale di partecipanti che ottenevano livelli sostenuti di emoglobina pari o superiori a 12 g/dl in assenza di trasfusioni di globuli rossi a 24 settimane2,12. Gli endpoint secondari includevano la percentuale di partecipanti che rimangono liberi da trasfusioni, la variazione media dei livelli di emoglobina, la variazione dell’affaticamento, la variazione media della conta assoluta dei reticolociti, la variazione percentuale media dei livelli di LDH, il tasso di emolisi breakthrough e i tassi di eventi vascolari avversi maggiori. Lo studio ha arruolato 97 pazienti, che sono stati randomizzati secondo un rapporto 8:5 alla monoterapia orale con iptacopan due volte al giorno o a terapie anti-C5 per via endovenosa (continuando con lo stesso regime che seguivano prima della randomizzazione).
