La sepsi richiede un trattamento rapido per ottenere risultati migliori, ma è notoriamente difficile da diagnosticare. L’ampiezza di distribuzione dei monociti (MDW) è un parametro che sta rapidamente guadagnando popolarità nella diagnosi della sepsi e può essere utile anche per prevedere gravi conseguenze dell’infezione da COVID-19. Abbiamo parlato con Lorenzo Maggia, Senior Product and Scientific Manager europeo per Beckman Coulter, e il dott. Giovanni Riva, medico strutturato presso il pronto soccorso dell’ospedale di Modena, per scoprire i vantaggi della misurazione dell’MDW.
Cos’è la sepsi, come si manifesta e perché una diagnosi (positiva o negativa) il più possibile tempestiva è così importante?
Lorenzo Maggia (LM): La sepsi rappresenta una risposta immunitaria disregolata a un’infezione che porta a disfunzioni d’organo[i]. Questa definizione della sepsi, tanto appropriata quanto sintetica, nasconde la complessità dell’argomento. La sepsi non è una patologia specifica, piuttosto una sindrome che comprende una patobiologia ancora incerta. Viene identificata da una costellazione di segni e sintomi clinici; la diagnosi è ancora molto soggettiva, soprattutto nelle fasi iniziali. Nessun singolo test o sistema di punteggio è in grado di identificare perfettamente i pazienti settici[ii][iii], ed è difficile distinguere la sepsi da cause non infettive da patologie acute perché questi pazienti spesso condividono gli stessi segni e sintomi clinici.
Tutti questi fattori portano a potenziali ritardi in una delle fasi più critiche del trattamento: la somministrazione di antibiotici. Le attuali linee guida sottolineano i vantaggi di una diagnosi e di un trattamento precoci.
La letteratura dimostra inoltre che ogni ora di ritardo nella somministrazione di antibiotici a pazienti con sepsi grave e shock settico comporta un aumento della mortalità del 7,6%[iv]: un dato impressionante. Un’altra recente pubblicazione su Chest, basata su una revisione dei dati relativi a oltre 10.000 pazienti del pronto soccorso, ha dimostrato che ogni ora in più – dall’arrivo al pronto soccorso all’inizio della somministrazione di antibiotici – comporta un aumento del 10% (95% CI, 5-14; P<0,001) della mortalità a 1 anno[v].
Pertanto, Beckman Coulter ha lavorato al rilascio del test denominato ampiezza di distribuzione dei monociti (MDW), un test conforme alla normativa IVDR in Europa e con autorizzazione FDA negli USA che, insieme ad altri parametri clinici, consenta ai medici di modulare, aumentando e diminuendo, le cure nei pazienti con possibili infezioni.
Che cos’è l’MDW e come risulta utile nella diagnosi di sepsi? Che risultati si ottengono rispetto ad altri biomarcatori di sepsi?
LM: MDW è un parametro ematologico misurato nell’ambito dell’emocromo completo con formula differenziale (CBC-DIFF). Descrive la distribuzione dimensionale dei monociti circolanti, un sottoinsieme di cellule considerate mediatori chiave del disturbo iperinfiammatorio, potenzialmente letale, che caratterizza la sepsi.
L’attivazione dei monociti in risposta all’infezione fa sì che alcuni monociti modifichino le proprie dimensioni; l’analizzatore DxH900 è in grado di misurare con precisione queste variazioni di volume.
La validità clinica e le prestazioni dell’MDW sono state confermate da diversi studi e chiariscono il ruolo di questo test come utile per identificare i pazienti che hanno sviluppato una sepsi o un’infezione grave [vi][vii].
Una tra le più recenti pubblicazione di studi clinici europei ha dimostrato che le prestazioni dell’MDW per la diagnosi di sepsi sono paragonabili a quelle di altri biomarcatori, come la procalcitonina e la proteina C-reattiva (CRP)[viii]. I valori dell’area sotto la curva (AUC) (intervallo di confidenza al 95%) per la diagnosi di sepsi-2 sono stati rispettivamente di 0,81 (0,78-0,84) e 0,86 (0,84-0,88) per MDW e MDW combinato con la conta dei globuli bianchi (WBC). Per la sepsi-3, la performance dell’MDW è stata di 0,82 [0,79-0,85].
L’AUC per il rilevamento della sepsi-2 utilizzando l’MDW combinato con il WBC è stata simile a quello della sola proteina C-reattiva o CRP [0,85 (0,83-0,87)] e superava quello del PCT [0,78 (0,75-0,81)]. È importante notare che MDW e WBC anormali al momento del ricovero in pronto soccorso possono indicare una potenziale infezione grave/sepsi anche in circostanze di basso sospetto clinico, confermato dall’AUC in un sottogruppo di pazienti con bassa probabilità di sepsi pre-test si attestava su 0,90 (0,84-0,95). Gli autori dello studio suggeriscono che l’uso dell’MDW come test di screening sistematico, se utilizzato con il punteggio qSOFA (quick Sepsis Related Organ Failure Assessment), migliora l’accuratezza della diagnosi di sepsi in pronto soccorso.
L’MDW ha un’accuratezza diagnostica tale da rilevare la sepsi, in particolare se valutata in pazienti con una minore probabilità pre-test. La maggior parte di queste pubblicazioni suggerisce l’uso dell’MDW come test di screening di routine, da utilizzare insieme ai criteri della sindrome di risposta infiammatoria sistemica (SIRS) e al punteggio qSOFA, per migliorare l’accuratezza della diagnosi di sepsi in pronto soccorso.
Quanto potrebbe essere facile implementarlo negli ospedali e quale sarebbe l’impatto di questa implementazione?
LM: L’MDW fa parte di un test CBC-DIFF standard, tra i test più richiesti già eseguiti negli ospedali; credo che l’implementazione sia solo questione di aggiornare una procedura operativa standard (SOP) condivisa che integri questo nuovo test con una tabella decisionale più ampia. L’MDW potrebbe migliorare il processo decisionale nella gestione precoce delle infezioni da sepsi. Esiste una differenza significativa rispetto ad altri biomarcatori che devono essere richiesti specificamente.
In tutta Europa, sempre più sedi stanno già utilizzando il nostro MDW. Gli sforzi congiunti compiuti grazie all’implementazione dei laboratori e dei pronto soccorso stanno portando a una maggiore raccolta di prove sull’importanza dell’MDW e non solo. Quando si è imposta la pandemia di COVID-19, i nostri clienti hanno iniziato a segnalare casi di un possibile collegamento tra MDW e COVID-19.
L’MDW può aiutare a rilevare i pazienti affetti dal virus Covid-19, presentando una buona sensibilità (87%). Di maggiore interesse è il fatto che un MDW anormale ha aumentato le probabilità di identificare i casi più gravi di COVID-19. L’MDW potrebbe avere implicazioni nell’identificazione dei pazienti che necessitano di un’attenzione più immediata.
Come abbiamo appreso nel corso della pandemia COVID-19, una grave infezione da SARSCoV- 2 può innescare una tempesta di citochine. L’MDW può essere utile per diagnosticare il COVID-19 e prevederne i casi più gravi?
Giovanni Riva (GR): Fin dall’inizio di questa pandemia, è stato subito evidente quanto l’attivazione dei monociti/macrofagi giochi un ruolo chiave nel disordine iper-infiammatorio sistemico che caratterizza i casi più gravi di COVID-19. È interessante notare che, fornendo un legame concettuale tra la diagnosi di sepsi e quella di COVID-19, l’MDW supporta l’idea che il COVID-19 grave possa costituire un (nuovo) tipo di sepsi virale.
In quest’ottica, considerando sia il razionale biologico sia i dati clinici finora riportati, l’MDW può presentare un utile parametro ematologico (basato sulle cellule) direttamente correlato all’“attivazione anormale dei monociti” che si verifica nelle patologie (dis)infiammatorie potenzialmente letali, quali la sepsi e il COVID-19. Di conseguenza, in un recente articolo pubblicato su EBioMedicine, abbiamo proposto un modello di lavoro per l’uso prognostico dell’MDW in questo contesto. Più precisamente: valori elevati di MDW (>26) possono aiutare a identificare i pazienti affetti da COVID-19 con una grave tempesta di citochine, ad alto rischio di decesso; i pazienti con valori intermedi di MDW (compresi tra 20 e 26) di solito mostrano un caso di COVID-19 lieve-moderato (cioè una patologia persistente, ma non altrettanto critica al momento); mentre valori bassi di MDW (<20) sono tipici dei pazienti che si avviano verso la completa guarigione, nonché, molto probabilmente, da casi asintomatici di COVID-19 con infiammazione sistemica bassa-assente.
In che modo l’MDW può essere utile per la gestione clinica dei pazienti affetti da COVID-19?
GR: Nel nostro studio pubblicato di recente su Scientific Reports, abbiamo dimostrato come l’MDW possa essere correlato all’infiammazione sistemica legata al COVID-19, alla gravità della patologia e alle conseguenze per il paziente e potrebbe, quindi, fungere da biomarcatore prognostico nei pazienti ospedalizzati affetti da COVID-19. In particolare, abbiamo riscontrato come valori elevati di MDW, identificati utilizzando 26,4 come soglia ROC (AUC-receiver operating characteristic), erano associati a un elevato rischio di mortalità (circa un terzo) nella nostra serie di 87 pazienti affetti da COVID-19. Possibilmente in linea con questo risultato, in una serie di 41 pazienti affetti da COVID-19 in condizioni critiche, il cui MDW è stato testato una volta al momento del ricovero in pronto soccorso, è stato riscontrato un valore medio dell’MDW pari a 28,8. Al contrario, nei pazienti con sintomi più lievi è stato osservato un valore medio di 25,4, a sostegno dell’idea che condizioni cliniche gravi possano essere collegate a valori più elevati dell’MDW. Tuttavia, l’MDW è un biomarcatore recente e sono necessari ulteriori studi di validazione per definire i valori di cut-off ottimali per i test MDW prognostici.
Ci sono altri scenari in cui l’analisi dell’MDW potrebbe essere utile?
LM: L’MDW è stata pensato per essere utilizzato solo su pazienti adulti ricoverati in pronto soccorso, ed entrambi gli studi clinici si sono basati su questa popolazione. Si tratta di una popolazione molto ristretta ma con una causalità estremamente varia; ciò significa che potenzialmente esistono molteplici scenari in cui l’MDW può essere applicato e, con un approccio semplicistico, possiamo includere in questi scenari tutti i pazienti ospedalizzati.
La prima attenzione è stata rivolta all’Unità di Terapia Intensiva, sulla quale esiste un numero crescente di pubblicazioni. Ad esempio, Piva et al. e Agnello et al. hanno confermato la possibile applicazione dell’MDW in terapia intensiva in due diversi ospedali universitari in Italia. In entrambi gli studi, l’MDW è risultata statisticamente più elevata nei pazienti con sepsi e shock settico rispetto a quelli senza sepsi (P<0,001), mentre non sono state riscontrate differenze statistiche tra i pazienti con sepsi e i pazienti con shock settico.
Tuttavia, sebbene questi risultati siano incoraggianti, sono necessari ulteriori studi clinici per verificare i risultati in popolazioni diverse, stabilire valori di cut-off appropriati e aumentare le aree di applicazione.
[i] Singer M., Deutschman C.S., Seymour C.W. et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA 2016;315(8):801–810 (https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2492881)
[ii] Seymour C.W., Liu V.X., Iwashyna T.J. et al. Assessment of clinical criteria for sepsis: for the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA 2016;315(8):762–774. doi: 10.1001/jama.2016.0288 (https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2492875)
[iii] Ljungström L., Pernestig A.K., Jacobsson G. et al. Diagnostic accuracy of procalcitonin, neutrophil-lymphocyte count ratio, C-reactive protein, and lactate in patients with suspected bacterial sepsis. PLoS One 2017; 12(7):e0181704 (https://doi.org/10.1371/journal.pone.0181704).
[iv] Kumar A., Roberts D., Wood K.E. et al. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006;34(6):1589–1596.
[v] Peltan I.D., Brown S.M., Bledsoe J.R. et al. ED door-to-antibiotic time and long-term mortality in sepsis. Chest 2019;155(5):938–946 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6533450).
[vi] Crouser E.D., Parrillo J.E., Seymour C.W. et al. Improved early detection of sepsis in the ED with a novel monocyte distribution width biomarker. Chest 2017;152:518–526 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6026271).
[vii] Crouser E.D., Parrillo J.E., Martin G.S. et al. Monocyte distribution width enhances early sepsis detection in the emergency department beyond SIRS and qSOFA. J Intensive Care 2020;8:33 (https://jintensivecare.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40560-020-00446-3).
[viii] Hausfater P., Robert Boter N., Morales Indiano C. et al. Monocyte distribution width (MDW) performance as an early sepsis indicator in the emergency department: comparison with CRP and procalcitonin in a multicenter international European prospective study. Crit Care 2021;25(1):227 (https://ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13054-021-03622-5).
