Bloccare la proliferazione delle cellule tumorali del melanoma inibendo un enzima di riparazione del Dna, chiamato TDG. A riuscirci è stato un gruppo di ricercatori del Fox Chase Cancer Center, guidati da Alfonso Bellacosa, MD, PhD, Professore di Epigenetica presso il Fox Chase, e coordinatore dello studio, insieme con Pietro Mancuso, PhD, Doctor Europæus e Rossella Tricarico, PhD. I risultati, pubblicati su Oncogene, aprono la strada a una nuova potenziale strategia per il trattamento di questo tumore che spesso in fase avanzata, metastatica, è resistente ai farmaci.
La novità più importante sta nel fatto che l’enzima TDG agisce su due meccanismi differenti che interessano entrambi la proliferazione delle cellule tumorali. “Gli studi – spiega Bellacosa – si focalizzano sulla ricerca di bersagli rappresentati da proteine che normalmente hanno un ruolo nella riparazione del Dna, oppure su bersagli relativi a proteine che invece regolano l’espressione dei geni. La cosa interessante dunque è che TDG appartiene a entrambe gli aspetti della regolazione cellulare”, precisa.
Avendo quindi queste caratteristiche peculiari di salvaguardare sia il genoma che l’epigenoma, potrebbe svolgere un duplice ruolo nel promuovere la crescita delle cellule tumorali. “Non ne abbiamo ancora la certezza assoluta, ma sospettiamo che il motivo per cui le cellule tumorali hanno, per così dire, così tanto bisogno di questo enzima, sta proprio nel fatto che consente loro di affrontare sia lo stress del danno al Dna, che è senz’altro maggiore nelle cellule tumorali rispetto alle cellule normali, e le rende più dinamiche per quanto riguarda l’accensione e lo spegnimento dei geni”, prosegue Bellacosa. “Bloccando dunque in maniera coordinata sia la riparazione del Dna che il profilo epigenetico, l’inattivazione di TDG potrebbe rappresentare un approccio completamente nuovo alla terapia contro il melanoma”, precisa.
Il team di ricercatori, che comprende il laboratorio di Epigenetica di Bellacosa ed il laboratorio di Biologia dei Tumori di Tim J. Yen, PhD, nonché collaboratori nazionali ed internazionali, tra cui Antonio Giordano (Università di Siena e Temple University) ha quindi ipotizzato che le cellule di melanoma potessero essere distrutte riducendo i livelli o l’attività dell’enzima TDG.
Utilizzando delle tecniche di laboratorio per bloccare TDG, i ricercatori hanno appreso che inibire la produzione dell’enzima provoca la morte di cellule di melanoma ed impedisce al contempo a queste cellule tumorali di formare tumori se iniettate nei topi, dimostrando così l’impedimento della crescita del tumore. È importante sottolineare che i melanociti normali – le cellule che producono il pigmento della pelle – sono minimamente perturbati dall’abbattimento di TDG, il che suggerisce che questa nuova terapia per il melanoma potrebbe tutelare/salvaguardare le cellule normali. Il team ha anche identificato inibitori di TDG di prima generazione ed ha profilato la loro attività anti-cancro.
“Questi risultati suggeriscono che TDG può fornire funzioni critiche specifiche per le cellule tumorali che lo rendono altamente adatto come bersaglio molecolare di nuovi farmaci antimelanoma”, dice Bellacosa. I ricercatori stanno ora cercando di identificare inibitori di TDG più potenti per studi pre-clinici e clinici. “Con questo studio siamo quindi riusciti a dimostrare che TDG è sicuramente un nuovo potenziale bersaglio e siamo riusciti a gettare le fondamenta dal punto di vista tecnico-sperimentale per individuare delle molecole più potenti e più specifiche. C’è ancora molto lavoro da fare – conclude Bellacosa – ma non siamo poi così lontani dalle prime sperimentazioni sull’uomo”.
MC
