Via libera di AIFA alla rimborsabilità di axicabtagene ciloleucel (Gilead) come trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) e linfoma a cellule B ad alto grado (HGBL) refrattario alla chemioimmunoterapia di prima linea o recidivante entro 12 mesi dal completamento della chemioimmunoterapia di prima linea, e per pazienti adulti con linfoma follicolare (LF) r/r dopo tre o più linee di terapia sistemica.
Axicabtagene ciloleucel (axi-cel) è una terapia cellulare con recettore antigenico chimerico delle cellule T (CAR-T, Chimeric Antigen Receptor T-cell) che utilizza il sistema immunitario del paziente per combattere alcuni tipi di tumori ematologici.
Gli studi clinici ZUMA-7 e ZUMA-5
L’autorizzazione si basa sui dati del trial clinico ZUMA-7, nel quale axicabtagene ciloleucel ha dimostrato di essere una terapia con intento curativo superiore all’attuale standard di cura.
ZUMA-7 è uno studio multicentrico globale di fase III, randomizzato, in aperto, che valuta la sicurezza e l’efficacia di axicabtagene ciloleucel rispetto all’attuale standard di cura per la terapia di seconda linea in pazienti adulti con linfoma a grandi cellule B refrattario o recidivante entro 12 mesi dal completamento della terapia di prima linea. Lo studio ZUMA-7 è lo studio più vasto e lungo del suo genere.
“Ad un follow up mediano di 47,2 mesi, in Zuma 7, axi-cel ha dimostrato una riduzione del 27% del rischio di morte rispetto allo standard di cura attuale. A quattro anni, il 54,6% dei pazienti che hanno ricevuto axi-cel sono vivi rispetto al 46% del braccio di confronto. È inoltre importante sottolineare che il 57% dei pazienti randomizzati al braccio standard abbia comunque ricevuto una terapia cellulare come terza linea”, afferma Paolo Corradini Direttore della Divisione di Ematologia, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Professore di Ematologia dell’Università degli Studi di Milano e Presidente della Società Italiana di Ematologia: “Si tratta di dati che non hanno precedenti negli ultimi trent’anni nella cura dei linfomi aggressivi refrattari, una notizia di grande rilievo per i pazienti e per noi ematologi. Si consolida così ulteriormente il ruolo delle terapie Car-T nella cura dei linfomi che diventano una importante opportunità di cura già dalla seconda linea nei pazienti affetti da linfoma a grandi cellule B”.
Per quasi 30 anni, il trattamento standard di seconda linea per il LBCL è stato un regime multi-step che inizia con la chemioterapia a base di platino, seguita, nei pazienti rispondenti, da chemioterapia ad alte dosi e trapianto autologo di cellule staminali (HDT-ASCT). Fino ad oggi, con questo approccio, solo il 10% dei pazienti con DLBCL refrattario o recidivato alla prima linea poteva essere curato.
Nello studio ZUMA-7, 359 pazienti sono stati randomizzati (1:1) in 77 centri a ricevere una singola infusione di axicabtagene ciloleucel o l’attuale terapia standard di cura in seconda linea. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da eventi, determinata da revisione centrale in cieco e definita come il tempo dalla randomizzazione alla data della prima progressione della malattia, secondo la Classificazione di Lugano, l’inizio di una nuova terapia per il linfoma o il decesso per qualsiasi causa. Gli endpoint secondari chiave includevano il tasso di risposta obiettiva, come da revisione centrale in cieco, e la sopravvivenza globale. Ulteriori endpoint secondari includevano gli esiti riferiti dai pazienti (PRO, patient-reported outcome) e la sicurezza.
Axicabtagene ciloleucel ha dimostrato un aumento di 2,5 volte del tasso di sopravvivenza libera da eventi a due anni (40,5% vs 16,3%), nonché una sopravvivenza libera da eventi mediana quattro volte maggiore (8,3 vs 2,0 mesi) rispetto allo standard di cura (hazard ratio 0,398; IC 95%: 0,308-0,514, p<0,0001).
Quasi il triplo dei pazienti randomizzati ad axicabtagene ciloleucel ha ricevuto il trattamento definitivo con axi-cel (94%) rispetto a quelli randomizzati allo standard di cura (35%) che avevano ricevuto HDT+ASCT, come da protocollo. Rispetto a quelli che ricevevano lo standard di cura, un maggior numero di pazienti ha risposto ad axicabtagene ciloleucel (tasso di risposta obiettiva: 83% vs 50%, odds ratio: 5,31 [IC 95%: 3,1-8,9; p<0,0001) e più del doppio ha ottenuto una risposta completa (tasso di risposta completa: 65% vs 32%).
Axicabtagene ciloleucel ha dimostrato inoltre una riduzione del 27,4% (hazard ratio 0.73; IC 95%: 0.54-0.98, p=0.03) del rischio di decesso a 4 anni rispetto alla terapia standard, evidenziando la necessità di avviare precocemente il paziente ad Axicabtagene ciloleucel prima dell’inizio di altre terapie.
Lo studio ZUMA-5
L’autorizzazione di axicabtagene ciloleucel per il linfoma follicolare si basa sullo studio ZUMA-5 che ha valutato efficacia e sicurezza di axicabtagene ciloleucel nel linfoma follicolare recidivato e refrattario.
ZUMA-5 è uno studio multicentrico, a singolo braccio, in aperto, che ha valutato 127 pazienti (di età ≥18 anni) con linfoma follicolare recidivante o refrattario che hanno ricevuto almeno due precedenti linee di terapia sistemica, che abbia incluso la combinazione di un anticorpo monoclonale anti-CD20 e un agente alchilante.
“Dopo 3 anni di follow-up in ZUMA-5, axi-cel ha dimostrato risposte durature nei pazienti con linfoma follicolare R/R e un miglioramento statisticamente significativo degli endpoint clinici rispetto alle terapie attualmente disponibili per i pazienti con LF R/R sulla base dei dati dello studio SCHOLAR-5”, afferma Pier Luigi Zinzani, Professore Ordinario di Ematologia, Istituto di Ematologia ‘L. e A. Seràgnoli’ IRCCS AOU di Bologna – Policlinico di Sant’Orsola.
L’endpoint primario dello studio era il tasso di risposta obiettiva, e gli endpoint secondari includevano il tasso di risposta completa, il tasso di risposta obiettiva e la risposta completa, la durata della risposta, la sopravvivenza globale, la sopravvivenza libera da progressione e l’incidenza di eventi avversi.
In quarta linea o più, axi-cel ha dimostrato un 93% di risposte globali con un 77% di risposte complete. Il 52% dei pazienti era libero da progressione a 3 anni.
In quarta linea o più, con le terapie precedentemente disponibili, la mediana di sopravvivenza libera da progressione non superava i 6 mesi (studio SCHOLAR-5).
